Possono essere utilizzate singolarmente o contemporaneamente.

- Farmaci: i primi farmaci antidepressivi sono stati introdotti negli anni '50.

- Gli antidepressivi triciclici (TCA) - ancora molto usati per le depressioni gravi. I TCA risollevano l'umore negli individui depressi, ristabiliscono un ritmo normale del sonno, dell'appetito e del livello di energia, ma presentano un ampio profilo di effetti collaterali. Questi farmaci comprendono: amitriptilina (Laroxil, Adepril,Triptizol), desimipramina (Nortimil), dotiepina (Protiaden), imipramina (Tofranil), nortriptilina (Noritren). Effetti collaterali comuni dei TCA comprendono: bocca secca, stitichezza, sudorazione, ritenzione urinaria, problemi sessuali, problemi pressori, vertigini, irritazione della pelle, appannamento della vista, aumento di peso, cardiotossicita'. Questi effetti, che spesso compaiono ancor prima dell'effetto terapeutico, ne limitano l'applicazione in pazienti che presentano concomitanti patologie come ipertrofia prostatica, glaucoma, stenosi gastrointestinali, cardiopatie con rischio di aritmie. Sono possibili anche interazioni con altri farmaci, come ad esempio il potenziamento dell'effetto depressivo dell' alcol e degli effetti dei simpaticomimetici diretti, aumento degli effetti tossici per competizione metabolica con farmaci neurolettici, contraccettivi, inibitori della ricaptazione di 5HT. A dosi solo 6 volte superiori a quelle terapeutiche possono dare pesanti intossicazioni con convulsioni e cardiotossicità.

- Inibitori delle monoamineossidasi (IMAO) - Il loro uso si è andato progressivamente riducendo a favore di altri antidepressivi a causa delle gravi interazioni, talvolta letali, osservate con alcuni cibi e medicinali. Infatti, il concomitante consumo di cibi contenenti tiramina (come formaggi, vini, birra e alcuni legumi) poteva scatenare una crisi ipertensiva accompagnata da cefalea, febbre, emorragie intracraniche e, nei casi più gravi, morte come conseguenza della massiccia liberazione di catecolamine. Sono spesso efficaci nelle persone che non rispondono ad altri farmaci, o che soffrono di depressioni "atipiche" con forte ansia, sonno eccessivo, irritabilità, ipocondria. L'attuale disponibilità di inibitori reversibili e selettivi verso la MAO-A ha portato a rivalutare l'utilizzo di questa classe di farmaci, soprattutto nel caso di inefficacia con altri antidepressivi. La reversibilità dell'inibizione dell'enzima, presentata dalla moclobemide, implica un grado minimo di interazione con tiramina o con altre amine simpaticomimetiche; la bassa affinità per i recettori colinergici, H1 o a1 non comporta effetti collaterali antimuscarinici mentre le più comuni reazioni avverse sono nausea, cefalea ed insonnia.

- Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - hanno un'azione specifica sul neurotrasmettitore serotonina. Questi farmaci (es/citalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina e sertralina) potenziano specificamente la trasmissione serotoninergica e sono generalmente sprovvisti di attività bloccante verso altri sistemi recettoriali (muscarinici, H1, a1, D2, 5HT) risultando pertanto privi degli effetti collaterali tipici dei triciclici. Gli effetti indesiderati caratteristici di questa classe di farmaci consistono in disturbi della sfera gastrointestinale (nausea, vomito, gastralgia, diarrea), disfunzioni sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia), disturbi psicomotori (agitazione, tremori, ansia, insonnia) spesso riconducibili alla aumentata disponibilità di serotonina. Gli SSRI, metabolizzati a livello epatico, presentano tempi di emivita estremamente diversi (da 15 ore per la fluvoxamina a 84 per la fluoxetina) e la formazione di metaboliti spesso attivi. Fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina mostrano spiccata attività inibitoria nei confronti di isoforme dell'enzima CYP4502D6 così da ridurre la loro clearance e quella di altri farmaci co-somministrati, substrato gli stessi sistemi enzimatici, come TCA, fenotiazine, carbamazepina dei quali viene aumentata la tossicità. .Nonostante per gli SSRI sia riportata una bassa tossicità acuta, l'assenza di interazioni con la dieta e una minore incidenza di effetti collaterali, i risultati combinati di molti studi clinici non mostrano nessuna differenza in termini di accettabilità da parte dei pazienti rispetto ai TCA.

- Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) - In generale gli SNRI danno meno effetti collaterali indesiderati dei TCA e degli IMAO. Questi farmaci comprendono la venlafaxina (Efexor) e la duloxetina (Cymbalta, Xeristar). La venlafaxina condivide con i triciclici la capacità di bloccare la ricaptazione della serotonina e noradrenalina (e in minor grado della dopamina) ma senza bloccare i recettori colinergici, adrenergici, istaminergici con conseguente assenza degli effetti collaterali a loro correlati. Il suo utilizzo è indicato nelle depressioni gravi, che non hanno risposto ad altri farmaci, anche se per la sua sicurezza e rapidità di azione il suo impiego si sta rapidamente estendendo anche come farmaco di primo impiego. Gli effetti collaterali più frequenti comprendono nausea, sonnolenza, sudorazione e nervosismo. Rispetto agli SSRI la venlafaxina produce una minore interferenza con il citocromo P450 con conseguente minore rischio di interazioni farmacocinetiche. Tuttavia, in una piccola percentuale di casi, può indurre un aumento della pressione arteriosa che è dose dipendente e si verifica in una piccola percentuale di casi.

- Antagonisti 5HT2 e inibitori della ricaptazione della serotonina (SARI). Il trazodone, che costituisce il prototipo di questo gruppo, blocca i recettori alfa 1 e in misura minore i recettori istaminergici H1. Il profilo del nefazodone, un derivato del trazodone, è molto simile. I SARI a differenza dei serotoninergici non dimostrano proprietà attivanti (agitazione, ansia, acatisia) o disfunzioni sessuali, presentano invece effetti sedativi che li rendono utili per il trattamento dell'agitazione e dell'ostilità nell'anziano e dell'insonnia associata a depressione.Gli effetti collaterali più svantaggiosi sono: sedazione eccessiva, ipotensione posturale e molto più raramente priapismo. Il trazodone può essere somministrato in dose unica serale (ed in questo caso può anche avere un effetto ipnoinducente e prolungare il sonno) e non determina interazioni farmacocinetiche di rilievo, se si escludono aumentati livelli ematici di digossina e fenitoina in co-somministrazione.

- Antagonisti alfa2 e 5HT2. La mianserina e la mirtazapina rappresentano questa classe di farmaci il cui meccanismo d'azione è il blocco dei recettori alfa2 adrenenergici e postsinaptici 5HT2 che determina il rilascio della noradrenalina nelle sinapsi. La mirtazapina, a differenza della mianserina, non esercita un'azione di rilievo sui recettori alfa1.I vantaggi risiedono nell'assenza di interferenza con il citocromo P450 e nei minimi effetti anticolinergici; gli svantaggi sono rappresentati dalla sedazione diurna indesiderata (conseguenza del forte blocco istaminergico H1), dalla sensazione di affaticamento, dall'aumento dell'appetito e del peso corporeo e, raramentre, da gravi discrasie ematiche a carico dei leucociti (un caso per mille nel caso della mirtazapina).

- Miscellanea.La maprotilina, un antidepressivo tetraciclico, blocca il rilascio della norepinefrinadrenalina a livello della membrana neuronale. In generale il suo uso è sovrapponibile a quello dei tricilici. Gli effetti collaterali,, meno rilevanti rispetto ai TCA, includono sonnolenza, ipotensione ortostatica, alterazioni elettrocardiografiche, tachicardia, aritmie, visione offuscata, stipsi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, agranulocitosi, vertigini.

- Farmaci bloccanti la ricaptazione della dopamina: si tratta di una nuova classe di antidepressivi. Il bupropione (Ziban) agisce sui neurotrasmettitori dopamina e norepinefrina. In generale il bupropione e' ben tollerato, con effetti collaterali quali: irrequietezza, insonnia, mal di testa, tremore, bocca secca, agitazione, confusione, accelerazione del battito cardiaco, sudorazione, nausea, costipazione, dolori mestruali e eritemi della pelle.

- A una grande varietà di composti sono state attribuite proprietà antidepressive come nel caso del composto endogeno ademetionina (S-adenosil-L-metionina) donatore di metili in molte reazioni metaboliche, o dell'estratto secco dell'iperico che ha raggiunto grande popolarità per la sua efficacia nell'alleviare la depressione di grado lieve-moderato. Gli scarsi riscontri indicativi di efficacia antidepressiva, nel primo caso, e l'accertata esistenza di interazioni farmacologiche negative, nel secondo caso, riducono l'interesse per questi approcci terapeutici.

- Di recente, è stato ipotizzato che nella patofisiologia della depressione, oltre al preminente ruolo del sistema monoaminergico, possa essere implicata una iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene legata ad una ipersecrezione di CRF. Nuovi antagonisti selettivi dei recettori per il CRF rappresentano la punta più avanzata della ricerca che, iniziata circa 40 anni fa, ha portato a continui arricchimenti nella conoscenza di questa patologia e a netti miglioramenti in termini terapeutici.

I farmaci per uso psichiatrico sono in genere molto piu' sicuri e tollerabili rispetto ad altre categorie farmacologiche.
Gli effetti collaterali, che variano a seconda del farmaco e della sensibilità delle singole persone, si verificano soprattutto durante le prime settimane di assunzione, e sono generalmente temporanei e non gravi. Spesso e' sufficiente ridurre la dose del farmaco o cambiare il tipo per ridurre al minimo questi effetti.
La terapia , dopo una prima fase di trattamento acuto a dosaggi pieni , in genere deve essere continuata a dosaggi ridotti per una terapia di mantenimento della durata di 6 mesi/un anno. Particolare attenzione deve essere posta al rischio di viraggi ipo/maniacali nel trattamento della depressione che potrebbe condizionare il decorso del disturbo fino alla rapida ciclicita'.

- Psicoterapia: vi sono differenti tipi di psicoterapia che hanno dimostrato di essere efficaci per combattere la depressione compresa la terapia cognitivo-comportamentale e la psicoterapia interpersonale. Gli studi  hanno dimostrato che le depressioni lievi possono spesso essere curate utilizzando una di queste due terapie. Tuttavia, per la depressione grave le linee guida internazinali prescrivono l'utilizzazione della terapia combinata psicoterapica e farmacologica.
La terapia cognitivo-comportamentale aiuta ad allontanare i pensieri negativi e i comportamenti non soddisfacenti associati alla depressione, insegnando nel contempo come sbarazzarsi dei comportamenti che contribuiscono al disturbo.

- Terapia elettroconvulsivante (ECT) è un trattamento di grande efficacia per combattere le forme gravissime di depressione. In circostanze nelle quali farmaci e psicoterapia o una combinazione dei due metodi si rivelassero inefficaci o di efficacia troppo lenta per rimuovere sintomi psicotici e pensieri suicidi, l'ECT può essere preso in considerazione. L'ECT può inoltre essere utilizzata per coloro che per qualche ragione non tollerano la terapia farmacologia.